《原薬・製剤》洗浄バリデーション及び具体的な洗浄手法

技術者・研究者向けの専門書籍紹介

《原薬・製剤》洗浄バリデーション及び具体的な洗浄手法]

書籍の内容

【第１部】　GMPガイドラインをふまえた洗浄とは
第１章　GMPにおける洗浄バリデーション関係規定
１．　医薬品GMP
２．　GMPにおけるバリデーション
３．　洗浄バリデーションの実施
４．　バリデーションに係る主要な文書
５．　バリデーションの実施時期
６．　構造設備の基準における洗浄関係規定
７．　その他，洗浄バリデーションに関係する通知等
　7.1　GMP／QMS事例集

　7.2　原薬GMPのガイドライン

　7.3　医薬品・医薬部外品（製剤）GMP指針

第２章　洗浄バリデーションの日米欧の規制とガイドライン
１節　日本の規制とガイドライン／３極の相違
１．　ＧＭＰ省令
　1.1　構造設備　

　1.2　製造管理

　1.3　バリデーション基準

　　1.3.1　予測的バリデーション

　　1.3.2　再バリデーション

　　1.3.3　洗浄バリデーション実施計画書

２．　薬局等構造設備規則
３．　原薬ＧＭＰガイドライン
４．　無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針
　4.1　無菌医薬品に係る製品の作業所の清浄化及び消毒

　　4.1.1　消毒剤及び洗浄剤

　　4.1.2　消毒手順のバリデーション

　　4.1.3　清浄化及び消毒の実効性の監視測定

　4.2　製造設備及びユーティリティの適格性評価

　　4.2.1　一般要件

　　4.2.2　維持管理

　4.3　無菌製造設備の定置清浄化（ＣＩＰ）

　　4.3.1　ＣＩＰ対応の設計要点

　　4.3.2　洗浄剤の選定

　　4.3.3　ＣＩＰ工程パラメータ

　　4.3.4　日常管理

５．　洗浄バリデーションに関するQ&A
　5.1　洗浄バリデーション

　5.2　洗浄バリデーション

　5.3　洗浄バリデーションの回数

　5.4　指標成分

　5.5　自動洗浄システムの洗浄バリデーション

　5.6　残留物の分析法

　5.7　既許可品目の洗浄バリデーション

　5.8　洗剤成分の残留限度

　5.9　内用液剤製造工程

　5.10　採取法

　5.11　微量で過敏症反応を示す製品等

　5.12　設備の共用

６．　洗浄における日米欧３極GMPの比較について
　6.1　GMP省令の規定

　6.2　EU　GMPの規定

２節　洗浄バリデーションの欧米の規制とガイドライン
１．　欧州の規制とガイドライン
　1.1　欧州のGMP　（本文）（文献 2）

　1.2　欧州のGMP　（付属書）（文献 3）

　1.3　欧州のGMP　（原薬）（文献 4）

２．　米国の規制とガイドライン
　2.1　米国のGMP（文献 5、6、7）

　2.2　米国のガイドライン（文献 8）

　2.3　cGMPノート・cGMPに関するQ&A（文献9, 10）

３．　その他の規制とガイドライン
　3.1　PIC/Sのガイドライン

　3.2　WHOのガイドライン

第３章　各当局からの視点
１．　ＦＤＡの視点
　1.1　洗浄バリデーションに係るFDAの基本的な考え方

　　1.1.1　洗浄バリデーションプログラムのFDA査察

　　1.1.2　洗浄バリデーションにおけるＦＤＡの期待事項７）

　　1.1.3　ＦＤＡ査察官の調査方法

　　1.1.4　洗浄後の保管許容限度時間８）

　　1.1.5　洗浄後の清浄度と残留物検出能力

　　1.1.6　残留不純物の管理

　　1.1.7　不純物許容限度＜ヒト用医薬品ｃGMPノート＞

　　1.1.8　残留物の測定＜ヒト用医薬品ｃGMPノート＞

　　1.1.9　不純物に関するFDA査察指摘事例

２．　ＥＵの視点
　2.1　洗浄工程の評価のポイント

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【第２部】　洗浄バリデーション
第１章　洗浄バリデーションの実施と留意点
１．　洗浄バリデーションの実施方法／医薬品と治験薬の比較
２．　洗浄バリデーションの実施計画書及び結果報告書の作成
３．　実施における留意点
第２章　許容基準の設定と科学的設定根拠
１．　設備器具／専用設備と共用設備
２．　残留許容基準の設定及びその科学的根拠
　2.1　NOEL（no-effect level、最大無作用量）からの許容基準による設定方法と計算例

　2.2　0.1%基準による設定方法と計算例

　2.3　10ppm基準による設定方法と計算例

　2.4　目視基準による設定方法と計算例

３．　試験結果の評価／設備器具の表面積とサンプリング法
　3.1　設備器具（装置、機器及び部品）の表面積（接触面積）

　3.2　スワブ法

　3.3　リンス法

　3.4　目視法

　3.5　プラセボ法

第３章 製品切り替え時の洗浄方法の設定と科学的設定根拠
１．　CIP、COP、SIPなどの条件設定
　1.1　洗浄の実施

　1.2　CIP高圧水洗浄システム

　1.3　簡易型自動洗浄システム

　1.4　CIPの洗浄バリデーション

　1.5　手洗浄

２．　洗浄マニュアルの作成
３．　社員教育マニュアルの作成
４．　難洗浄部位の洗浄
第４章　サンプリング方法の設定と科学的設定根拠
１節　サンプリング方法の設定と科学的設定根拠と留意点
１．　サンプリング方法
　1.1　日米欧のサンプリングに関するレギュレーション

　1.2　スワブの手法

　1.3　スワブ材とスワブ溶媒

　1.4　サンプリングポイント

　1.5　リンスの手法

　1.6　目視法による許容基準の設定とSpiking study

　1.7　回収率・抽出率の求め方と実験方法

　1.8　装置の材質について

　1.9　回収率試験の実際

　1.10　用語解説

２節　分析機器と分析方法
１．　高速液体クロマトグラフ法(HPLC法)
　1.1　HPLC法の原理

　1.2　HPLC法と洗浄バリデーション

　1.3　洗浄バリデーションのための自動化

　1.4　HPLC法とデータ解析

２．　全有機体炭素法(TOC法)
　2.1　TOC法の測定原理

　2.2　TOC法と洗浄バリデーション

　2.3　サンプリング法とTOC法による洗浄バリデーション

　　2.3.1　リンスサンプリング−TOC測定法

　　2.3.2　スワブサンプリング−水抽出−TOC測定法

　　2.3.3　スワブサンプリング−直接燃焼炭素測定法

第５章　治験薬の洗浄ベリフィケーション
１．　治験薬の残留許容限度
　1.1　毒性を考慮した設定

　1.2　アレルギー性を考慮した設定

　1.3 原薬の残留限度値設定

　　1.3.1　原薬中の不純物混入の限度を0.1%とする場合

　　1.3.2　投与経路

　　1.3.3　工程の段階的管理

　　1.3.4　類縁物質

　1.4　次製品を考慮した設定

　1.5　純度の局方要件

　1.6　目視判定基準

２．　残留許容値の算出方法
　2.1　投与量に基づく基準

　2.2　１０ｐｐｍ基準

　2.3　ＮＯＥＬ（最大無作用量）から設定

３．　洗浄対象物質
４．　洗浄方法
　4.1　実験室スケールでの検討

　4.2　洗浄方法設定時に留意する点

　4.3　洗浄システムの能力からの許容限度設定

５．　設備の共用
６．　サンプリング
　6.1　サンプリング方法

　6.2　サンプリング場所

７．　分析方法
　7.1　分析方法の開発

　7.2　分析方法

第６章　封じ込めについて
１．　発生源の検討
　1.1　ハザード物質の特定

　1.2　必然性の把握

　1.3　発現ポイント

　1.4　発塵量

２．　許容値
　2.1　労働衛生安全の観点から

　2.2　コンタミネーション防止の観点から

３．　安全性の確認
　3.1　想定吸収量

　3.2　発塵量の把握

４．　バリア技術
　4.1　多様なバリア技術

　4.2　バリアの周辺技術

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【第３部】　汚れ・機器別の具体的洗浄方法
第１章　洗浄剤選定と留意点
１．　洗浄に影響を及ぼす4つのファクター
　1.1　時間

　1.2　温度

　1.3　機械力

　1.4　化学力

２．　洗浄剤の成分
　2.1　水

　2.2　水酸化ナトリウム

　2.3　キレート剤

　2.4　界面活性剤

　2.5　酸化剤

　2.6　腐食防止剤

　2.7　酵素

　2.8　酸性物質

３．　洗浄剤の選定
４．　洗浄条件の決定
５．　洗浄後の残渣確認
　5.1　水酸化ナトリウム

　5.2　酸性物質

　5.3　界面活性剤

　5.4　酸化剤

第２章　汚れ別の洗浄手法と留意点
１．　概論
　1.1　手洗浄と自動洗浄

　1.2　洗浄方法設定のポイント

２．　原薬製造設備の洗浄
　2.1　原薬製造工程の特徴

　2.2　実験室スケールでの検討

　2.3　一般的洗浄手順

　2.4　専用設備

　2.5　洗浄剤

　2.6　設備の材質

　2.7　分解洗浄

３．　コンデンサー、受け器等
４．　小物の洗浄
５．　マニュアル洗浄
６．　使用前洗浄
７．　製剤製造設備
　7.1　固形製剤製造設備の洗浄

　7.2　固形製剤製造設備の洗浄のポイント

　7.3　装置類の清掃洗浄

　7.4　共用設備の要件

　7.5　各洗浄箇所別の洗浄方法

８．　注射剤製造設備の洗浄
　8.1　洗浄対象範囲と洗浄対象物質

　8.2　洗浄条件の確立

　8.3　洗浄手順

　8.4　分解洗浄

　8.5　定置洗浄（ＣＩＰ）

９．　点眼剤製造設備の洗浄
１０．　軟膏剤・クリーム剤製造設備の洗浄
　10.1　製造設備および機械設備

　10.2　洗浄方法

１１．　経口液剤及び懸濁剤の製造設備の洗浄
　11.1　構造設備及び機械設備

　11.2　洗浄方法

第３章　設備の洗浄手法と留意点
１節　原薬
１．　洗浄に関する取り決め
２．　洗浄方法の種類と留意点
　2.1　自動洗浄（CIP）

　2.2　半自動洗浄

　2.3　手動洗浄

　2.4　無菌原薬に使用する設備・装置・器具の洗浄・滅菌

３．　洗浄操作（事例）
　3.1　洗浄操作方法

　　1)水洗浄(水に溶解性の高いマテリアルの洗浄、及び溶媒洗浄後の溶媒の除去)　　　

　　2)溶媒洗浄(溶解性の高い溶媒を選定する)

　　3)擦り洗い(物理的洗浄)

　　4)特殊処理

　　5)洗浄に適した設備・機器の材質、構造に関する留意点

　3.2洗浄作業手順書の作成と管理

　　1)設備・機器洗浄手順書への要件

　　2)設備・機器洗浄手順書記載事項

　　3)「グループ別」洗浄手順書記載事項

　　　洗浄操作

　　　　①かけ洗い(シャワー洗浄)　　

　　　　②溜め洗い

　　　　③撹拌･還流洗浄

　　　　④擦り洗い(物理的洗浄)　

　　　洗浄後の確認及び後始末

　　　　①洗浄後の清浄度確認

　　　　②残留溶媒の確認

　　　　③分解設備の再組み立て

　　　　④使用道具類の洗浄・汚染防止

　　4)洗浄指図・記録書記載事項

　　　洗浄指図　 　

　　　　①洗浄の種類 (キャンペーン生産終了時〈品目切替え〉の洗浄、長期生産停止時の洗浄、生産開始時の再洗浄)

　　　　②洗浄予定日

　　　　③洗浄設備名、洗浄操作名

　　　　④残留検査の要否、サンプリング個所・方法

　　　　⑤特記事項

　　　洗浄記録

　　　　①記録

　　　　②作業異常（自動洗浄、半自動・手洗浄共通）

　　　　③残留検査･結果の確認

２節　製剤
【１】粉砕機（乾式）の洗浄手法と留意点
１．　アトマイザー（サニタリー仕様）
２．　洗浄性について
３．　用途及び分解方法
　3.1　原料ホッパー

　　3.1.1　用途

　　3.1.2　分解方法

　3.2　スクリューフィーダー（原料供給部）

　　3.2.1　用途

　　3.2.2　分解方法

　　3.2.3　留意点１

　3.3　前部カバー

　　3.3.1　用途

　　3.3.2　分解方法

　　3.3.3　留意点1

　3.4　一体型ハンマー

　　3.4.1　用途

　　3.4.2　分解方法

　　3.4.3　留意点1

　3.5　ライニングプレート（固定波状リング）

　　3.5.1　用途

　　3.5.2　分解方法

　　3.5.3　留意点１

　3.6　スクリーン

　　3.6.1　用途

　　3.6.2　分解方法

　　3.6.3　留意点１

　3.7　ケーシング（粉砕室）

　　3.7.1　用途

　　3.7.2　分解方法

　　3.7.3　留意点１

　3.8　内部カバー

　　3.8.1　用途

　　3.8.2　分解方法

　3.9　内部ラビリンスカラー

　　3.9.1　用途

　　3.9.2　分解方法

　3.10　洗浄用治具

　　3.10.1　用途

　　3.10.2　使用方法

　　3.10.3　留意点１

　3.11　洗浄用カバー

　　3.11.1　用途

　　3.11.2　使用方法

　　3.11.3　留意点１

【２】混合機の洗浄手法と留意点
１．　ボーレコンテナミキサー
２．　混合のプロセス（ボーレコンテナミキサー型式：ＰＭ４００、ＰＭ１０００、ＰＭ２０００）
３．　混合のプロセス（ボーレコンテナミキサー型式：ＬＭ２０、ＰＭ１００）
４．　洗浄性について（ボーレコンテナミキサー型式：ＰＭ４００、ＰＭ１０００、ＰＭ２０００）
５．　洗浄性について（ボーレコンテナミキサー型式：ＬＭ２０、ＰＭ１００）
【３】造粒機（流動層）の洗浄手法と留意点
１．　洗浄手順
　1.1　流動層装置におけるCIP

　1.2　本体の洗浄

　1.3　フィルターの洗浄

　1.4　その他の部品の洗浄

２．　流動層装置の封じ込め対策
３．　Wシール構造4)
４．　フィルターの洗浄
　4.1　バグフィルターとカートリッジフィルター5 )

　4.2　カートリッジフィルターの装置内洗浄

　4.3　カートリッジフィルター洗浄装置

【４】造粒機（乾式造粒）の洗浄手法と留意点
１．　FR型ローラーコンパクター
２．　洗浄製について
３．　用途及び分解方法
　3.1　原料ホッパー部

　　3.1.1　用途

　　3.1.2　分解方法

　3.2　スクリューフィーダー部

　　3.2.1　用途

　　3.2.2　分解方法

　3.3　ロールユニット

　　3.3.1　用途

　　3.3.2　分解方法

　　3.3.3　留意点1

　　3.3.4　留意点２

　　3.3.5　留意点３

　　3.3.6　留意点４

　3.4　スクレーパー及びフレークガイド

　3.5　フレークブレーカー

　　3.5.1　用途

　　3.5.2　分解方法

　3.6　ラフブレーカー

　　3.6.1　用途

　　3.6.2　分解方法

　3.7　ロータリーファイングラニュレーター

　　3.7.1　用途

　　3.7.2　分解方法

【５】噴霧乾燥装置の洗浄方法と留意点
１．　噴霧乾燥装置の概要および特長
２．　噴霧乾燥装置の洗浄方法
　2.1　洗浄部位

　2.2　洗浄方法

　　2.2.1　手洗浄

　　2.2.2　CIP自動洗浄

　　　2.2.2.1　基本設計の考え方

　　　2.2.2.2　詳細設計

　　　2.2.2.3　CIP自動洗浄の実施例

【６】コーティング機の洗浄手法と留意点
１．　コーティング機の洗浄方法
　1.1　コーティング機の構造

　1.2　洗浄方法

　1.3　洗浄の留意点

２．　コーティング機の洗浄性向上・汚染防止対策
　2.1　溜め洗い機構

　　2.2　糖衣コーティング液の付着防止機構

　　　2.2.1　パイププレート

　　　2.2.2　プラグプレート

　　　2.2.3　コーティングパンの温度調節機構

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◆ＦＤＡが考えている電解研磨の定義
１．　定義１　表面にクロムが濃縮した酸化膜を連続的に形成する。
２．　定義２　耐食性を増強する。(1)
３．　定義３　滅菌の状況や洗浄性の向上をもたらす。
　3.1　滅菌の状況

　3.2　洗浄性の向上

４．　定義４　溶接部や母材の欠陥を露出させる事により品質管理を向上させる。
５．　定義５　機械研磨によって引き起こされた表面の緊張を除去する。
６．　今後の電解研磨技術の活用と留意点
　6.1　ステンレス素材の問題

　6.2　電解研磨前の下地処理法

◆用語集